造就天生的肝脏干细胞被移植后显示医治成效

     2012年2月25日科技日报：由于肝细胞拥有丰硕的生物医学作用，如用于肝炎、药物代谢和毒性、肝硬化移植以及其它慢性肝病的钻研，数十年来，世界各地的科学家一向试图再生出原代肝细胞？傻侥壳拔，也没有尝试室可能使用任何可用技术，在造就液中成功甄别和造就出肝脏干细胞。

     在近期的《天然》杂志中，美国俄勒冈州波特兰市朵贝克儿童医院俄勒冈州健全科学大学佩普家庭儿科钻研所内科科学家们和荷兰乌特勒支Hubrecht发展生理学和干细胞钻研所的钻研员们描述了一种可能在造就皿中无限扩增幼鼠肝脏干细胞的新步骤。

     “此钻研为以类似步骤造就出与幼鼠肝脏干细胞类似的人类肝细胞，并有效地转化成功能性肝细胞，带来了但愿，” Markus Grompe 博士说。他是该钻研的钻研成员，美国俄勒冈州波特兰市朵贝克儿童医院俄勒冈州健全科学大学佩普家庭儿科钻研所所长，同时也是该大学医学院儿科、分子与医学遗传学教授。

     在《天然》之前登载的一篇钻研中，由Hubrecht钻研所Hans Clever医学博士辅导的钻研员们，通过观察成人干细胞象征物Lgr5的表白及其在成长因子Wnt作用下的成长情况，初次在幼肠和结肠中甄别出了干细胞。他们猜测Lgr5的怪异表白类型也可用于象征其他成体组织干细胞，如肝脏干细胞；之前若何确认肝脏的干细胞一向是无从得知的事件。

    在本期《天然》登载的钻研中，Grompe和其同事们对Clever博士的钻研步骤进行了改进，了局发现Wnt诱导的Lgr5表白不仅能够象征肝脏干细胞的天生，还可象征肝脏受损时变活跃的一种干细胞。

    科学家们可能在造就皿中成倍地天生肝脏干细胞，这是前所未有的成就。随后这些天生的干细胞被移植到一种专门设计的肝病幼鼠模型中，发现它们依然能够成长并阐发出肯定的医治成效。

    “我们可能大量天生肝脏细胞并把它们以适度的比例转化成肝内容细胞。接下来，我们将利用其它的成长因子和前提来提高这个转化百分比。人类慢性肝脏疾病的肝脏干细胞疗法即将来临，”Grompe 博士说。

【点评】该钻研在造就皿中成功天生肝脏干细胞并在肝病幼鼠模型中实现动物临床试验医治成效，对干细胞钻研，出格是肝脏干细胞钻研拥有很大地推进作用，不外就此揣摩人类肝脏慢性病的干细胞疗法即将来临，还为时尚早。这种体表培植的干细胞能不能躲避移植后的倾轧反映这一难题，仍需做大量的临床钻研工作。

有关文件：http://www.nature.com/nature/journal/v494/n7436/full/nature11826.html

In vitro expansion of single Lgr5+ liver stem cells induced by Wnt-driven regeneration

Authors: Meritxell Huch, Craig Dorrell, Sylvia F. Boj, Johan H. van Es, Vivian S. W. Li, Marc van de Wetering, Toshiro Sato, Karien Hamer, Nobuo Sasaki, Milton J. Finegold, Annelise Haft, Robert G. Vries, Markus Grompe & Hans Clevers

The Wnt target gene Lgr5 (leucine-rich-repeat-containing G-protein-coupled receptor 5) marks actively dividing stem cells in Wnt-driven, self-renewing tissues such as small intestine and colon1, stomach2 and hair follicles3. A three-dimensional culture system allows long-term clonal expansion of single Lgr5+ stem cells into transplantable organoids (budding cysts) that retain many characteristics of the original epithelial architecture2, 4, 5. A crucial component of the culture medium is the Wnt agonist RSPO16, the recently discovered ligand of LGR57, 8. Here we show that Lgr5-lacZ is not expressed in healthy adult liver, however, small Lgr5-LacZ+ cells appear near bile ducts upon damage, coinciding with robust activation of Wnt signalling. As shown by mouse lineage tracing using a new Lgr5-IRES-creERT2 knock-in allele, damage-induced Lgr5+ cells generate hepatocytes and bile ducts in vivo. Single Lgr5+ cells from damaged mouse liver can be clonally expanded as organoids in Rspo1-based culture medium over several months. Such clonal organoids can be induced to differentiate in vitro and to generate functional hepatocytes upon transplantation into Fah−/− mice. These findings indicate that previous observations concerning Lgr5+ stem cells in actively self-renewing tissues can also be extended to damage-induced stem cells in a tissue with a low rate of spontaneous proliferation.
Subject terms:
• Stem cells