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世界性命科学前沿动态周报（二十五）
（ 09.20 --09.26 / 20
（ 09.20 --09.26 / 2010 ）
恒峰g22国际集团:陶国新
本周动态蕴含以下内容： 发现有望加强癌症 放疗成效的 胞浆型磷脂酶 A2 ； 靶向输送化疗药物的纳米载体； 检测人体生物钟的单一步骤； Gfi1b 蛋白调节骨髓 干细胞的活性；端粒通过 Cdc13 蛋白招募端粒酶维持自身长度 。
1. 发现有望加强癌症 放疗成效的 胞浆型磷脂酶 A2
【提要】
美国圣路易斯华盛顿大学医学院的科学家们近日发现了一种新的药物靶点，有望援手加强固执癌症的放射医治成效。钻研成就颁发于美国《国立癌症钻研所期刊》。
该药物靶点为胞浆型磷脂酶 A2 （ cPLA2 ），可能导致血液恶性肿瘤成长，并降低放射医治的疗效。“我们最初的设法是找出那些促使肺癌和脑癌对放射疗法产生倾轧作用的信号分子”，文章的重要作者 Dennis Hallahan 称，“我们把稳到，在起头对肿瘤细胞进行放射性医治不到两分钟内，就有 cPLA2 产生，并使肿瘤对放射疗法产生抵造”。
钻研人员由此意识到，若是抑造 cPLA2 ，或许能够加大放射疗法医治肺癌和脑癌的疗效。因而他们在正常幼鼠体内和去除了 cPLA2 产生能力的幼鼠体内别离植入肿瘤，而后对其进行放射疗法，并比力两者疗效。“通过尝试我们发现，正常幼鼠体内的肿瘤仍如预见般的成长，但在无法产生 cPLA2 的幼鼠体内险些检测不到肿瘤。” Hallahan 说。
紧接着，钻研人员对基因刷新幼鼠进行了血管查抄，发现血管自身没有任何异常，而更进一步的检测显示，节造血液流动的一种可收缩细胞不复存在了。“短缺这种细胞，血管依然能够在肿瘤中成长，但血液无法流经肿瘤了”， Hallahan 称，“这意味着癌细胞将得不到营养而无法存活”。
钻研人员已找到一种现成的药物可对 cPLA2 产生抑造作用，目前该药物已经进入第二期测试。接下来，他们将进一步钻研 cPLA2 的作用机理，并对该抑造药物的成效作出评价。（起源 : 科学网 张笑）
【点评】
作为目前的三大癌症医治伎俩之一，放疗的风险和收益一向是个难题，若是有能够提高放疗成效的步骤，对于降低其剂量减轻对身段正常组织的侵害有益处。 胞浆型磷脂酶 A2 的发现或许会在这方面有援手。
【原文摘录】
J Natl Cancer Inst (2010) doi: 10.1093/jnci/djq290
Cytosolic Phospholipase A2 and Lysophospholipids in Tumor Angiogenesis
Amanda G. Linkous , Eugenia M. Yazlovitskaya and Dennis E. Hallahan
Abstract
Background Lung cancer and glioblastoma multiforme are highly angiogenic and, despite advances in treatment, remain resistant to therapy. Cytosolic phospholipase A2 (cPLA 2 ) activation contributes to treatment resistance through transduction of prosurvival signals. We investigated cPLA 2 as a novel molecular target for antiangiogenesis therapy.
Methods Glioblastoma (GL261) and Lewis lung carcinoma (LLC) heterotopic tumor models were used to study the effects of cPLA 2 expression on tumor growth and vascularity in C57/BL6 mice wild type for (cPLA 2 α +/+ ) or deficient in (cPLA 2 α −/− ) cPLA 2 α, the predominant isoform in endothelium (n = 6–7 mice per group). The effect of inhibiting cPLA 2 activity on GL261 and LLC tumor growth was studied in mice treated with the chemical cPLA 2 inhibitor 4-[2-[5-chloro-1-(diphenylmethyl)-2-methyl-1 H -indol-3-yl]-ethoxy]benzoic acid (CDIBA). Endothelial cell proliferation and function were evaluated by Ki-67 immunofluorescence and migration assays in primary cultures of murine pulmonary microvascular endothelial cells (MPMEC) isolated from cPLA 2 α +/+ and cPLA 2 α −/− mice. Proliferation, invasive migration, and tubule formation were assayed in mouse vascular endothelial 3B-11 cells treated with CDIBA. Effects of lysophosphatidylcholine, arachidonic acid, and lysophosphatidic acid (lipid mediators of tumorigenesis and angiogenesis) on proliferation and migration were examined in 3B-11 cells and cPLA 2 α −/− MPMEC. All statistical tests were two-sided.
Results GL261 tumor progression proceeded normally in cPLA 2 α +/+ mice, whereas no GL261 tumors formed in cPLA 2 α −/− mice. In the LLC tumor model, spontaneous tumor regression was observed in 50% of cPLA 2 α −/− mice. Immunohistochemical examination of the remaining tumors from cPLA 2 α −/− mice revealed attenuated vascularity ( P ≤ .001) compared with tumors from cPLA 2 α +/+ mice. Inhibition of cPLA 2 activity by CDIBA resulted in a delay in tumor growth (eg, LLC model: average number of days to reach tumor volume of 700 mm 3 , CDIBA vs vehicle: 16.8 vs 11.8, difference = 5, 95% confidence interval = 3.6 to 6.4, P = .04) and a decrease in tumor size (eg, GL261 model: mean volume on day 21, CDIBA vs vehicle: 40.1 vs 247.4 mm 3 , difference = 207.3 mm 3 , 95% confidence interval = 20.9 to 293.7 mm 3 , P = .021). cPLA 2 deficiency statistically significantly reduced MPMEC proliferation and invasive migration ( P = .002 and P = .004, respectively). Compared with untreated cells, cPLA 2 α −/− MPMEC treated with lysophosphatidylcholine and lysophosphatidic acid displayed increased cell proliferation ( P = .011) and invasive migration ( P < .001).
Conclusions In these mouse models of brain and lung cancer, cPLA 2 and lysophospholipids have key regulatory roles in tumor angiogenesis. cPLA 2 inhibition may be a novel effective antiangiogenic therapy.
2. 靶向输送化疗药物的纳米载体
【提要】
北京功夫 9 月 23 日新闻，据物理学家组织网报路，化疗是当前医治癌症的一种有效步骤，不外它也存在一些不良副作用，例如恶心反胃、肝毒性和免疫系统职能降落等。特拉维夫大学的丹·皮尔、利莫纳·马格利特和同事们已经钻研出一种能够直接把化疗药物输送到癌细胞，预防与健全细胞发生互动的“纳米车”，这种步骤可在增长化疗成效的同时削减副作用。
皮尔诠释说：“这种载具就像集束炸弹。”在纳米车的里面是携带着化疗药物的纳米粒子，它能够把这些化疗药物直接开释到癌细胞里。据皮尔介绍，这种纳米粒子载具能够用来医治多种分歧类型的癌症，例如肺癌、血癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、胰腺癌，甚至几种类型的大脑肿瘤。有关这种新纳米粒子及其在肿瘤医治方面的利用的论文，颁发在《生物资料》（ Biomaterials ）杂志上。
这种药物输送平台的关键是用来造作这种集束纳米粒子的表壳的分子——通明质酸 (Hyaluronan) 。 通明质酸是一种可被好多类型的癌细胞的受体识此外糖分子 。皮尔说：“当纳米载体与癌细胞的受体发生互动时，受体味发生结构变动，化疗药物会被直接开释到癌细胞里。”他诠释说，这一钻研了局把化疗的更多把稳力集中在匹敌病变细胞上。
由于纳米粒子只对癌细胞起反映，因而周围的健全细胞不会受到化疗的影响 。皮尔暗示， 这种纳米车自身是用天然油脂分子造成的，纳米粒子发生作用后，会在体内自行分化 ，因而这种疗法比当前的化疗步骤更安全。通过患肿瘤的老鼠进行的试验发现，用通明质酸包裹、其内充斥紫杉醇的纳米粒子，在阻止肿瘤成长方面比不含紫杉醇 ( 携带着紫杉醇的一种白蛋白纳米粒子 ) 的纳米粒子更有效。（起源：新浪科技 孝文）
【点评】
通过纳米技术设计拥有特异选择性的药物载体，是提高化疗药物成效，降低其对健全细胞和组织的风险的有效伎俩。
【原文摘录】 Biomaterials Volume 31, Issue 27 , September 2010, Pages 7106-7114
Paclitaxel-clusters coated with hyaluronan as selective tumor-targeted nanovectors
Ilia Rivkin, Keren Cohen, Jacob Koffler, Dina Melikhov, Dan Peer, Rimona Margalit
Paclitaxel (PTX) is a widely used anti-tumor agent in the treatment of solid tumors. Lack of selective strategies to target PTX into tumor cells together with poor solubility necessitating detergent, are severe clinical limitations. To address these hurdles, we devised a strategy that utilized PTX insolubility, mixing it with lipids that self-assemble into nanoparticle-like clusters. These clusters were then coated with hyaluronan, a glycosaminoglycan (GAG), and termed PTX-GAGs. These particles, delivered PTX selectively into tumor cells in a CD44-dependent manner. Injected systemically to mice bearing solid tumors, the PTX-GAGs showed high safety profile and tumor accumulation. Tumor progression was exponential upon treatment with free PTX or PTX in albumin nanoparticles (the FDA-approved Taxol ® and Abraxane ® , respectively). Under the same conditions, PTX-GAGs induced tumor arrest and were as potent as a 4-fold higher Taxol ® dose. Our findings suggest GAGs merit further investigation as vehicles for taxanes, and may be applicable as carriers in other therapeutic settings.
3. 一种 检测人体生物钟的单一步骤
【提要】
头发可能援手科学家检测人体的生物钟是否与人们的作息功夫相一致 。最新的一项钻研发现，头发的毛囊能跟踪人体的生物钟。这一发现或许可能用于医治睡眠错乱疾病，或者用于评估必要倒夜班的工人的健全问题。之前的钻研者一向以为，人体的生物钟只存在于大脑中。但在上世纪 90 年代末期，科学家发现了掌管生物钟的基因之后，人们才起头相信 我们身段中的每个部位都存在着生物钟 。有关生物钟的尝试，都是在老鼠身上进行的。人们已经将生物钟基因同体重增长、吸食大麻引起的功夫失落感等症状联系了起来。但还没有人可能在人身上直接做尝试。这重要是由于要分析这些基因，必要进行一些可能引起人体疾苦的尝试，好比一天中要抽几次血，或者取下一块皮肤来进行化验。
最近，日本山口大学的 Makoto Akashi 和他的同事找到了一种单一的步骤钻研人体的生物钟活动，他们把把稳力集中到了头发上。钻研者先后化验了重新皮或者髯毛上拔下来的毛发，它们含有大量的毛囊细胞。在提取了这些细胞中的 RNA 后，钻研者发现当受试者极度复苏的时辰，生物钟基因的活动达到了顶峰；而那些早上醒来最早的被试者，基因达到顶峰的功夫也最早。接下来，钻研幼组突破了一些健全人的睡眠法规，观察生物钟的变动情况。在为期 3 周的尝试中，受试者被要求一天比一天睡得晚，而后钻研者在受试者醒来的半幼时后加一幼我工光源来仿照太阳。在 3 周的尝试实现后，受试者比最起头的时辰晚睡了 4 个幼时，而毛囊中生物钟基因的活动也相应地发生了变动，但只推迟了 2.5 个幼时。钻研人员将这一了局颁发在最新出版的美国《国度科学院院刊》上。
Akashi 的钻研幼组也在必要轮班工作的工人身上发现了同样的景象。这些人必要在第一周的早晨 6 点到下午 3 点上班，第二周则调整到下午 3 点到午夜上班，第三周再变回早晨上班。钻研者发现，生物钟基因的活动比这些工人的生涯法规延长了 5 幼时之多，这注明 3 周的功夫不及以使人体生物钟适应新的生涯节拍。
瑞士日内瓦大学的生物学家 Ueli Schibler 暗示，通过毛囊来跟踪生物钟的活动，可能援手科学家更好地监测患者的睡眠错乱或其他生物钟节律失调症状。由于这些基因可能节造人体的很多生理活动，好比器官的正常运行、消化活动等，这个钻研成就或许可能援手人们诠释很多由生物钟引起的健全问题。（起源：科学时报 丁佳）
【点评】
通过检测毛囊细胞生物钟基因的表白跟踪人体生物钟的活动，监测生物钟节律的法规，对于钻研生物钟对健全的影响以及若何调节生涯节拍都是有援手的。并且利用头发或髯毛的毛发生为检测样本，中伤幼又单一靠得住。
【原文摘录】 PNAS vol. 107 no. 35: 15643-15648
Noninvasive method for assessing the human circadian clock using hair follicle cells
Makoto Akashi , Haruhiko Soma , Takuro Yamamoto , et al.
A thorough understanding of the circadian clock requires qualitative evaluation of circadian clock gene expression. Thus far, no simple and effective method for detecting human clock gene expression has become available. This limitation has greatly hampered our understanding of human circadian rhythm. Here we report a convenient, reliable, and less invasive method for detecting human clock gene expression using biopsy samples of hair follicle cells from the head or chin. We show that the circadian phase of clock gene expression in hair follicle cells accurately reflects that of individual behavioral rhythms, demonstrating that this strategy is appropriate for evaluating the human peripheral circadian clock. Furthermore, using this method, we indicate that rotating shift workers suffer from a serious time lag between circadian gene expression rhythms and lifestyle. Qualitative evaluation of clock gene expression in hair follicle cells, therefore, may be an effective approach for studying the human circadian clock in the clinical setting.
4. Gfi1b 蛋白调节骨髓 干细胞的活性
【提要】 起源：《血液》 颁布功夫： 2010-9-26 13:31:26
加拿大蒙特利尔罕见疾病钻研所（ IRCM ）造血与癌症钻研部门掌管人 Tarik Möröy 博士和他辅导的科研幼组在美国血液学协会的《血液》（ Blood ）期刊上颁发论文称他们发现了一种 可调把握血干细胞个性的蛋白 ，有可能成为白血病医治的新靶点。造血干细胞移植目前被宽泛利用于恶性血液病、非恶性难治性血液病、遗传性疾病和某些实体瘤医治。“造血干细胞能使白血病患者的造血系统重新复原天生血细胞蕴含白细胞、红细胞及血幼板，” Möröy 博士说。白血病或其他难治性血液病的患者最初要接受化疗，粉碎自身的造血系统同时断根体内的异常细胞。造血干细胞通常通过两种分歧的方式用于医治。第一种是化疗前从患者处获得造血干细胞，化疗后再将自体干细胞移植给患者称之为重建造血细胞。 Khandanpour 说：“这种医治步骤的一个重要问题是从骨髓和表周血获得的造血干细胞通常处于休眠状态。为了获得足够数量的干细胞，不得不将骨髓中的造血干细胞带头开释到血液中才容易被网络。”
第二种步骤是从健全供体处获得造血干细胞，在化疗后将它们移植到患者体内。通过表源细胞重建患者造血系统产生血细胞。“但是这种医治通常有 10-20% 的失败机率。由于某些原因会导致移植的造血干细胞无法急剧天生新的血细胞，从而引起患者发生习染和殒命。” Khandanpour 博士说。“我们发现 Gfi1b 蛋白可在骨髓中调控干细胞活性 ，” Khandanpour 说：“在幼鼠中当我们关关 Gfi1b 基因编码时，我们发现造血干细胞被激活，起头迅速扩增，脱离骨髓进入血液中但却未失去职能。以这种步骤操作造血干细胞活血能有效地推进干细胞医治。”钻研人员以为 Gfi1b 失活的移植干细胞可加快天生新的血细胞，从而使干细胞医治更有效而降低患者的危险 。但是钻研者们对换控干细胞休眠和带头的机造目前还不是很明显。
“恒峰g22下一个指标是具体钻研敲除 Gfi1b 后细胞内的分子机造，更具体地相识 Gfi1b 调把握血干细胞定位和激活的机造，” Möröy 博士说：“恒峰g22钻研将有助于更好地相识干细胞带头和休眠的生物学机造，从而开发出对移植供体和患者有利的医治步骤。”凭据加拿大白血病和淋巴瘤协会的调查，世界上每四分钟就有一幼我被确诊患上血癌，而每 10 分钟就有一幼我死于此类疾病。统计显示每年约有 54000 患上该类疾病。白血病在儿童和 20 岁作用青少年中殒命率远远高于其他癌症。
【点评】
发现 Gfi1b 蛋白可在骨髓中调控干细胞活性，推进干细胞休眠。对其作用机造的进一步钻研有助于寻找提高白血病医治成效的步骤。
【原文摘录】 Blood 2010 : blood-2010-04-280305v1-blood-2010-04-280305.
Evidence that Growth factor independence 1b (Gfi1b) regulates dormancy and peripheral blood mobilization of hematopoietic stem cells
Cyrus Khandanpour, Ehssan Sharif-Askari, Lothar Vassen, et al.
Donor matched transplantation of hematopoietic stem cells (HSCs) is widely used to treat haematological malignancies, but is associated with high mortality. The expansion of HSC numbers and their mobilisation into the bloodstream could significantly improve therapy. We report here that adult mice conditionally deficient for the transcription factor Gfi1b, show a significant expansion of functional HSCs in the bone marrow and blood. Despite this expansion Gfi1b ko/ko HSCs retain their ability to self renew and to initiate multilineage differentiation, but are no longer quiescent and contain elevated levels of reactive oxygen species (ROS). Treatment of Gfi1b ko/ko mice with N-Acetyl-Cystein (NAC) significanty reduced HSCs numbers indicating that increased ROS levels are at least partially responsible for the expansion of Gfi1b deficient HSCs. Moreover, Gfi1b -/- HSCs show decreased expression of CXCR4 and VCAM-1, which are required to retain dormant HSCs in the endosteal niche, suggesting that Gfi1b regulates HSCs dormancy and pool size without affecting their function. Finally, the additional deletion of the related Gfi1 gene in Gfi1b ko/ko mice is incompatible with the maintenance of HSCs suggesting that Gfi1b and Gfi1 have partially overlapping functions but that at least one Gfi-gene is essential for the generation of hematopoietic stem cells.
5. 端粒通过 Cdc13 蛋白招募端粒酶维持自身长度
【提要】 起源：《分子与细胞生物学》 颁布功夫： 2010-9-25 16:52:22
端粒（ telomere ）是真核生物染色体结尾的一种特殊结构，其长度反映着细胞复造史及复造潜能，对细胞的割裂起决定作用，因而被称作细胞寿命的“有丝割裂钟”。相识端粒维持染色体齐全和不变的机造是衰老和癌症钻研领域的关注焦点。费城威斯达钻研所的科学家们近日报路了 Cdc13 蛋白关键区域的结构和职能，证实它通过固定在端粒 DNA 上招募复造酶维持端粒长度。钻研论文在线颁发于《分子与细胞生物学》（ Molecular and Cellular Biology ）杂志的封面上。
费城威斯达钻研所的钻研人员证实 Cdc13 蛋白以二聚体大局与 DNA 相互作用进而调控端粒酶作用及端粒的长度。由于这一根基性命过程在进化过程中高度守旧，钻研人员选择在酵母基因上发展了尝试钻研。钻研批注人类 Cdc13 蛋白有可能成为抗肿瘤医治的一个梦想的靶点。“ Cdc13 蛋白在维持和耽搁端粒中阐扬重要的作用，”威斯达基因表白和调控打算助理教授，该钻研的第一作者 Emmanuel Skordalakes 说：“人类 Cdc13 蛋白职能变态有可能导致衰老或是癌症，由于维持端粒长度是癌细胞获得永生化的重要方式。”
在论文中 Skordalakes 和他的同事们描述了 Cdc13 在端粒复造中的双重职能。首先，它可召募端粒酶复合物形成端粒结尾；，预防谬误的染色体融合。此表， Cdc13 还可招募端粒酶和其他的有关蛋白耽搁端粒长度。
当钻研人员诱导 Cdc13 发生突变使其无法形成二聚体时，可导致端粒缩短从而加快酵母细胞殒命。当他们诱导突变抑造 Cdc13 二聚体与结合 DNA 分离则会导致端粒长度过度耽搁。钻研人员以为 Cdc13 是通过调控 DNA 复造酶对端粒阐扬作用。“ Cdc13 在维持端粒个性上阐扬复杂的作用，维持正常细胞割裂与癌症之间的平衡，” Skordalakes 说。
在细胞割裂中端粒阐扬着重要的“生物时钟”作用。每次细胞割裂，端粒总是最先起头复造。但是由于细胞内蛋白质无法复造染色体结尾的最后几个碱基，因而染色体 DNA 每复造一次就迷失一段端粒 DNA 序列，使得端粒逐步缩短。若是没有端粒作为缓冲，染色体就有可能会迷失职能基因；诖送斯达的一位科学家 Leonard Hayflick 在 1961 年提出细胞均存在“寿限”——这就是驰名的“海弗利克极限”。
2008 年 Skordalakes 尝试住宅一次确定了端粒酶催化亚基的三维结构。端粒酶催化亚基可将短 DNA 序列增长到端粒 ，某些特异的尤其是在胚胎发育过程中的细胞均是通过端粒酶维持端粒长度。成人干细胞、某些免疫系统细胞以及癌细胞的端粒酶活性较高。
Skordalakes 发现 Cdc13 二聚体个性决定了蛋白质的主题职能——将端粒酶招募到端粒上。 Cdc13 二聚体存在多个分歧亲和性的 DNA 结合位点。从而使得 Cdc13 横跨 DNA ，一部门缜密固定在 DNA 上，另一部门靠近 DNA 链结尾与端粒酶结合。 Cdc13 的这一个性有助于将端粒酶招募至端粒。 Skordalakes 说：“你能够设想就如同你被悬挂在绝壁的边缘，一只手比另一只手更有力。你将用有力的手抓住绝壁边缘，而另一只手伸到口袋里面拿电话。 Cdc13 就是这样阐扬作用的。”当 Cdc13 与端粒酶相互作用时原吓纂 DNA 结合的一端铺开 DNA ，另一端则形成端粒酶 -Cdc13 复合物与染色体结尾缜密结合从而使端粒酶达到端粒地位。“它在阐扬；ぷ饔玫耐钡骺刈哦肆Ｃ傅闹澳。” Skordalakes 尝试室仍在持续索求端粒的复杂生物机造，鉴定端粒耽搁过程中其他的必须蛋白质。此表，他们也在研发可阻断端粒酶和其他有关蛋白合用于癌症医治的有潜力的幼分子抑造剂。
【点评】
通过对端粒自我复造机造的越来越深刻的相识，或许将来会发现能够维持端粒长度不变的步骤，对于抗衰老和癌症钻研有很大启迪。
【原文摘录】 Mol. Cell. Biol. doi:10.1128/MCB.00515-10
Cdc13 N-terminal dimerization, DNA binding and telomere length regulation
Meghan T. Mitchell, Jasmine S. Smith, Mark Mason, et al.
The essential yeast protein Cdc13 facilitates chromosome end replication by recruiting telomerase to telomeres, and together with its interacting partners Stn1 and Ten1 protects chromosomes ends from nucleolytic attack, thus contributing to genome integrity. Although Cdc13 has been studied extensively, the precise role of its N-terminal domain (Cdc13N) in telomere length regulation remains unclear. Here we present a structural, biochemical, and functional characterization of the Cdc13N. The structure reveals that this domain comprises an OB-fold and is involved in Cdc13 dimerization. Biochemical data show that Cdc13N weakly binds long, single-stranded, telomeric DNA in a fashion that is directly dependent on domain oligomerization. When introduced into full length Cdc 13 i n vivo , point mutations that prevent Cdc13N dimerization or DNA binding, cause telomere shortening or lengthening, respectively. The multiple DNA binding domains and dimeric nature of Cdc13 offers unique insights into how it coordinates the recruitment and regulation of telomerase access to the telomeres.